Le devenir du médicament dans l’organisme : un voyage en plusieurs étapes

Tous les médicaments destinés à avoir une action sur l’organisme passent dans la circulation sanguine. Par cette voie, le devenir du médicament – ou plutôt de son principe actif – est communément divisé en quatre grandes étapes : l’absorption, la distribution dans l’organisme, le métabolisme et l’élimination.

Première étape : l’absorption d’un médicament

Elle se définit comme le processus par lequel le médicament passe dans la circulation générale depuis son site d’administration. Elle dépend de la voie d’administration et du type de médicament.

Différentes voies d’administration

Schématiquement, il y a trois grandes voies d’administration : la voie digestive, la voie parentérale et toutes les autres.

La voie digestive ou entérale

La voie digestive ou entérale correspond à la voie orale. Lorsqu’on avale un comprimé, il arrive dans l’estomac et sa digestion va commencer : le comprimé se délite, se désagrège et se dissout. Une partie du principe actif peut commencer à passer à travers la paroi de l’estomac pour rejoindre la circulation sanguine, une autre partie continue sa route dans l’intestin avant d’être absorbé pour rejoindre la circulation sanguine (via la veine porte). Avant que le principe actif ne se répartisse dans tout le corps pour y exercer son action, il va passer par le foie et y être en partie transformé voire éliminé : il s’agit de l’effet de « premier passage hépatique ».

La voie parentérale

La voie parentérale regroupe toutes les injections (intraveineuse, intramusculaire ou sous-cutanée). Le principe actif atteint la circulation sanguine et se répartit directement sans passage obligé par le système porte et le foie, sans subir l’effet de premier passage hépatique. On dit que le principe actif est plus biodisponible que par voie orale : la vitesse d’action et/ou la quantité de médicament qui agit (ou les deux) est plus importante. L’absorption sera plus ou moins complète et plus ou moins rapide en fonction des propriétés physico-chimiques des médicaments.

Les autres modes d’administration

Les autres modes d’administration sont essentiellement : la voie transcutanée (patchs, pommades), la voie sublinguale (spray, comprimé orodispersible) et la voie rectale (suppositoires).

La voie rectale présente les mêmes caractéristiques que la voie orale mais elle permet d’éviter en partie un éventuel effet de premier passage hépatique dans la mesure où les veines hémorroïdales inférieures et moyennes ne rejoignent pas le système porte.

La voie sublinguale permet une absorption très rapide mais limitée compte tenu de la faible surface d’absorption. Les médicaments, une fois la paroi capillaire franchie, atteignent directement la circulation générale.

D’autres modes d’administration locale (collyres, sprays bronchiques) sont surtout utilisées lorsqu’on veut éviter un effet systémique (passage dans la circulation générale) ou que ce dernier n’est pas indispensable. Toutefois un passage systémique du médicament est toujours possible.

La biodisponibilité

La biodisponibilité d’un médicament correspond à la fraction (plus ou moins importante) du médicament administré qui atteint la circulation sanguine et qui va avoir un effet pharmacologique.

En pratique, un même médicament peut exister sous deux présentations galéniques : la gélule et le comprimé à libération prolongée. La biodisponibilité ne sera pas la même.

Par exemple, si la gélule de nifédipine (Adalate®) peut être utilisé en cas de crise hypertensive aiguë, le comprimé à libération prolongée (LP) libère une quantité constante de principe actif sur une période de temps plus ou moins étendue (jusqu’à 24 h). Cela va permettre de maintenir les concentrations plasmatiques plus longtemps dans la zone d’efficacité thérapeutique afin d’équilibrer au long cours une pathologie coronarienne chez un patient hypertendu.

Autre exemple : la trinitrine n’a pas d’effet thérapeutique lorsqu’elle est administrée par voie orale (effet du premier passage hépatique élevé). C’est une des raisons pour laquelle la trinitrine est administrée par voie sublinguale (spray) ou par voie transcutanée (patch) favorisant le passage du principe actif directement dans la circulation sanguine.

Deuxième étape : la distribution

Les principes

La distribution correspond au processus de répartition du médicament dans l’ensemble des tissus et des organes par le sang. On distingue sous ce terme le transport du médicament au niveau sanguin (phase plasmatique) puis sa diffusion dans les tissus (phase tissulaire).

Le sang joue le rôle d’un véhicule de transport par les hématies et les protéines circulantes susceptibles de fixer la substance médicamenteuse. On parle alors de fixation aux protéines plasmatiques. Celle-ci est très variable d’un médicament à un autre.

La substance médicamenteuse se retrouve alors sous forme libre ou liée aux protéines (albumine, globulines, lipoprotéines) en sachant que cette fixation est réversible. Seul le médicament sous sa forme libre est actif. Aussi, la forme libre se diffuse à travers les membranes et peut être éliminée et/ou métabolisée. La forme liée agit comme une réserve qui ne traverse pas les membranes.
Elle engendre une diminution de l’intensité de l’action, ralentit la dégradation et l’élimination. C’est un phénomène à prendre en compte dans la détermination de la posologie d’un médicament.

D’autres facteurs influencent la distribution et la diffusion d’un médicament dans l’organisme :

• les caractéristiques physico-chimiques de la molécule et donc sa capacité à franchir les membranes vasculaires et cellulaires ;
• l’âge, la grossesse, un état hémodynamique instable, des pathologies préexistantes (insuffisance cardiaque, rénale…) ;
• l’irrigation des organes ou tissus et le débit sanguin. Il faut distinguer les organes bien irrigués comme le foie, les reins, le coeur, les poumons et le cerveau, et les organes ou tissus peu perfusés comme l’os, la peau et les graisses.

Pour résumer, une substance médicamenteuse est d’autant mieux distribuée qu’elle présente une faible fixation aux protéines plasmatiques vers des organes ou tissus bien perfusés.

Mécanismes d’action

L’effet d’un médicament est lié à l’interaction du médicament avec son site d’action. Il va entraîner un effet pharmacologique quantifiable en agissant au niveau d’une cellule, d’un organe ou de l’organisme tout entier.

Par exemple, l’aspirine a un effet pharmacologique : il est antiagrégant plaquettaire (entre autres) et permet d’obtenir un effet thérapeutique (diminution du risque de thrombose).

Les sites d’actions sont multiples. Le principe actif d’un médicament peut agir :

• sur un récepteur (protéine situé à la surface d’une cellule). C’est le cas de l’insuline ;

• sur des enzymes comme l’inhibition de l’enzyme de conversion de l’angiotensine par les IEC ;

• sur des protéines de transport qui permettent le transport des ions et de petites molécules à travers les membranes des cellules comme l’inhibition de la H+/K+ ATPase (dite pompe à protons) par les inhibiteurs de la pompe à protons (oméprazole ou Mopral®) ;

• sur des agents pathogènes (virus, champignons, bactéries), par exemple les antibiotiques ;

  

• par interaction physico-chimique comme, par exemple, l’action osmotique des laxatifs osmotiques lors de la préparation pour une coloscopie.

Troisième étape : le métabolisme du médicament ou biotransformation

Cette phase correspond à un ensemble de réactions permettant de dégrader le médicament afin de faciliter son élimination par le rein ou la bile. Elle a lieu principalement au niveau du foie mais parfois aussi au niveau des reins ou des poumons. Le métabolisme d’un médicament correspond à la transformation par une réaction enzymatique d’un médicament en un ou plusieurs composés dits « métabolites ». À leur tour, ces métabolites peuvent être actifs ou inactifs pharmacologiquement ou toxiques.

Métabolisme de phase I : réactions d’oxydation

La phase I est un ensemble de réactions d’oxydation, de réduction et d’hydrolyse des médicaments (via le cytochrome P450) qui conduit à la formation de métabolites.

Ces métabolites peuvent :

• Soit être éliminés directement
• Soit poursuivre les processus de métabolisation de la phase II

Métabolisme de phase II : réactions de conjugaison

La phase II est une phase de conjugaison permettant de rendre les molécules hydrosolubles afin de faciliter leurs éliminations dans les urines ou la bile.

Prenons l’exemple du paracétamol qui est essentiellement métabolisé par le foie en métabolites non toxiques. En cas de prise excessive, le paracétamol emprunte une deuxième voie de métabolisation qui produit un métabolite réactif. En l’absence d’une réserve suffisante d’enzymes qui neutralisent normalement ce métabolite réactif, celui-ci induit une cytolyse hépatique grave. Seul antidote du pa racétamol, la N-acétylcystéine (ou Fluimicil®) permet de neutraliser ces métabolites réactifs à condition d’être administré dans les huit heures après l’intoxication.

Facteurs de variabilité

Le métabolisme des médicaments peut être variable d’un individu à l’autre et chez un même individu au cours du temps. Cette variabilité peut être liée :

• aux facteurs physio-pathologiques : âge (immaturité hépatique chez le prématuré, fonction hépatique altérée chez la personne âgée), insuffisance hépatique, poids, sexe, grossesse… Ces modifications physiopathologiques doivent être prises en compte lors de la prescription d’un médicament ;
• aux interactions médicamenteuses : la prise simultanée de plusieurs médicaments peut majorer ou avoir l’effet inverse de ceux escomptés ;
• à une sensibilité individuelle ;
• aux variations d’ordre génétique ;
• aux effets propres du médicament.

Quatrième étape : l’élimination des médicaments

Enfin le médicament est éliminé définitivement de l’organisme soit sous forme inchangée soit sous forme de métabolites (inactif, actif ou toxique) après biotransformation. Cette étape d’excrétion, irréversible, se fait par les urines le plus souvent (voie rénale) ou dans les fèces (voie biliaire) ou parfois même par voie pulmonaire (dans l’air expiré lorsque la substance s’évapore facilement).

Les voies rénales et biliaires

Le phénomène d’élimination est très important car toute insuffisance de l’organe responsable de l’élimination se traduit par un ralentissement de l’élimination et un risque d’accumulation du produit pouvant entraîner des effets toxiques. Quel que soit le médicament invoqué, il est important de s’assurer de l’absence d’une insuffisance rénale sévère voire modérée lorsque l’élimination de la substance est principalement rénale. On préférera des médicaments équivalents à élimination biliaire chez les insuffisants rénaux et des médicaments à élimination rénale chez les insuffisants hépatiques, afin de contrôler au mieux de potentiels phénomènes d’accumulation.

Les autres voies d’élimination

Les autres voies d’excrétion restent des voies accessoires : pulmonaire, salivaire, élimination dans le lait, cutanée, lacrymale…

On peut observer une élimination pulmonaire, principalement pour les produits volatiles et une élimination par sécrétion salivaire. Néanmoins, compte-tenu des phénomènes de variabilité, le dosage salivaire n’est pas utilisé pour le suivi thérapeutique. Cependant, cette voie d’élimination est de plus en plus utilisé pour dépister une consommation récente de cannabis par exemple. Il en est de même pour l’éthylotest, l’alcool absorbé en quantité importante au cours d’une soirée va être métabolisé au niveau du foie (90 %), le reste va être évacué par les poumons (d’où l’usage de l’éthylotest), les reins (urine) et la peau (sueurs).

L’élimination dans le lait maternel

L’utilisation des médicaments se fera avec précaution compte tenu des effets délétères sur la lactation et surtout d’un effet nocif potentiel pour le nouveau-né (passage de métabolites dans le lait maternel).

Évaluation de la fonction rénale : le dosage de l’urée et la créatinine plasmatique

Un dosage de l’urée et de la créatinine sanguine permet d’évaluer et de surveiller la fonction rénale. Il est systématique chez des patients avec des pathologies chroniques (insuffisance rénale, diabète), avant et pendant un traitement antibiotique lourd.

En pratique : Si un médicament est éliminé par le rein sous la forme active ou sous forme de métabolites toxiques, il sera nécessaire de diminuer la posologie chez l’insuffisant rénal. C’est le cas de la morphine.

Laurence PIQUARD
Infirmière anesthésiste formatrice

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Cet article est paru dans le numéro 22 d'ActuSoins magazine 

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Liens à découvrir

• You Tube : Le voyage du médicament dans le corps – CEA Saclay (durée : 1 h 30) : exposé très clair reprenant toutes les notions abordées dans cet exposé.
• You tube : Comment un médicament est-il éliminé du corps ? (durée 2 min)

Lexique

• Pharmacologie (du grec pharmakeia, de pharmakon, qui signifie remède. Du grec logos qui signifie étude) : science du médicament.
• Pharmacocinétique : concerne le devenir du médicament dans l’organisme. Il comporte plusieurs phases : absorption, distribution, métabolisme (transformation en produit actif ou inactif), élimination.
• Pharmacodynamie : étude des effets du médicament sur l’organisme (par ex, la morphine entraîne une diminution du réflexe de toux, a un effet dépresseur respiratoire et entraine une constipation).
• Galénique : forme sous laquelle se trouve le médicament (principe actif + excipients).
• Biodisponibilité d’un médicament : fraction (plus ou moins importante) du médicament administré qui atteint la circulation sanguine et qui va avoir un effet pharmacologique.
• Clairance plasmatique : volume de plasma totalement épuré du médicament par unité de temps (ml/min) ou plus simplement, capacité de l’organisme à éliminer une substance.