Mécanismes, usages et surveillance des morphiniques dans la gestion de la douleur

Largement utilisés pour la prise en charge de douleurs très sévères et rebelles, les analgésiques opioïdes (OPD), plus couramment appelés « morphiniques », sont des antalgiques centraux forts appartenant au pallier 3 des antalgiques selon la classification de l’OMS (Organisation mondiale de la santé).

Les indications des analgésiques opioïdes sont larges (post-opératoire, oncologie, dépendance aux morphiniques …) et s’adaptent à l’intensité de la douleur, qu’elle soit aiguë ou chronique. Les modes d’administration sont variés (injectables, orales, transdermiques, …) et les effets indésirables de mieux en mieux maitrisés.

Du fait de leurs effets sur le système nerveux central (SNC), les analgésiques opioïdes appartiennent à la catégorie des stupéfiants au même titre que l’héroïne. Ils nécessitent une prescription médicale spécifique et réglementée ainsi qu’une traçabilité particulière.

Les voies de la douleur : un système d’alerte

Les voies de la douleur sont un ensemble de mécanismes très complexes, toujours en cours d’exploration et de compréhension.

D’une manière très schématique et simplifiée, elles se décomposent en quatre étages principaux :

• Un système de détection : le message douloureux (ou nociceptif) résulte d’une stimulation des terminaisons nerveuses situées au niveau de différents tissus (cutané, musculaire, articulaire et viscérale). Il est ensuite transmis par les nocicepteurs aux fibres nerveuses appelées fibres afférentes primaires. Il existe deux catégories de fibres afférentes primaires : les fibres fines amyélinisées appelées fibres C et les fibres myélinisées de différents diamètre appelées fibres A. D’autres substances participent à la transmission de ce message douloureux comme la bradykinine, l’histamine, la sérotonine, les prostaglandines et la substance P.
• Un système de transmission: les neurones nociceptifs spécifiques et non spécifiques vont prendre le relais des fibres afférentes primaires. Ils se situent dans la corne postérieure de la substance grise de la moelle épinière. Ces neurones vont former les faisceaux ascendants (spinothalamique et spinoréticulaire) et participent aussi à l’élaboration des réponses reflexes segmentaires sympathiques (tachycardie …) et motrices (retrait de la main en cas de brûlure).
• Un système central d’analyse des signaux: les signaux conduits par les faisceaux spinaux ascendants vont être dirigés vers diverses aires cérébrales impliquées dans la physiologie de la douleur, ce qui complexifie encore le suivi de ce message nociceptif. Cela engendre malaise, stress, peur, mémorisation, réaction motrice basique et complexe et déclenche l’inhibition de la douleur.
• Un système de contrôle et de modulation (voie efférente) : le signal nociceptif va être modulé par plusieurs mécanismes de contrôle complexes, aux niveaux cortical, du tronc cérébral (contrôle supraspinal) et médullaire par les voies descendantes. La modulation peut être inhibitrice ou facilitatrice (système facilitateur et contrôle inhibiteur du message de la douleur). C’est cette balance entre stimulation et inhibition qui va réguler la réponse des neurones convergents et donc la douleur. Cela explique en partie pourquoi, suite à un même stimuli douloureux, les réponses individuelles diffèrent.

Suite à cette cascade de mécanismes complexes, l’organisme va donc synthétiser des opioïdes endogènes comme les enképhalines, les endorphines ou les dynorphines pour diminuer la douleur. Leur rôle comme neurotransmetteur ou neuromodulateur est très probable mais incomplètement élucidé actuellement.

Une molécule est agoniste lorsqu’elle mime l’action d’une molécule endogène (produite naturellement par l’organisme), en se fixant sur les mêmes récepteurs.

Une molécule antagoniste bloque l’effet d’une molécule endogène, en empêchant son action sur les récepteurs, comme c’est le cas pour la naloxone.

Une molécule agoniste-antagoniste peut agir comme un agoniste sur un type de récepteurs tout en ayant un effet antagoniste sur un autre type de récepteurs.

Mécanisme d’action : une histoire de récepteurs

Les récepteurs morphiniques jouent un rôle clé dans le SNC en inhibant la perception de la douleur et en favorisant la sensation de bien-être et de plaisir, ainsi qu’en modulant le contrôle des émotions.

Les OPD vont mimer les effets des opioïdes endogènes en se fixant, de façon réversible et en fonction de leur affinité, sur des récepteurs morphiniques spécifiques [Récepteurs m (mu), Kappa et Delta].

La stimulation de ces récepteurs, localisés sur des aires spécifiques du SNC, est à l’origine de la plupart des effets physiologiques sur l’organisme, mais aussi de certains effets indésirables. Par exemple, la stimulation des récepteurs m entraine une analgésie importante très confortable, tout en augmentant le risque de dépression respiratoire en cas de surdosage.

Récepteur	Localisation	Effets des opioïde
µ	Cerveau (cortex cérébral, thalamus, hypothalamus) Moelle épinière Système digestif	Analgésie du tronc cérébral entraînant la dépression des centres respiratoires Analgésie supraspinale, spinale et périphérique Myosis Bradycardie, hypotension artérielle Diminution de iléus digestif (constipation) Euphorie, Dépendance physique
Delta	Cerveau	Analgésie Effets antidépresseurs Dépendance physique
Kappa	Cerveau Moelle épinière	Analgésie spinale Sédation Myosis Inhibition

De fait, les OPD sont classés de la manière suivante :

• Les agonistes purs : ils stimulent les mêmes récepteurs que les endorphines endogènes comme la morphine, le fentanyl, le sufentanil, le rémifentanil ou certains opiacés faibles de palier II (comme la codéine et le tramadol). Plus concrètement, la morphine a des propriétés analgésiques central dose dépendant sans effet plafond, ce qui signifie qu’une augmentation des doses s’accompagne toujours d’une augmentation de l’effet analgésique sans plafond. Malheureusement, en cas de surdosage, il existe un risque majeur de dépression respiratoire, nécessitant éventuellement l’utilisation de naloxone (qui antagonise les effets de la morphine).
• Les agonistes partiels (buprénorphine) : leur effet analgésique est moins important que la morphine.
• Les agonistes-antagonistes: ces médicaments ont une grande affinité pour un type de récepteur et sont antagonistes avec un autre récepteur (nalbuphine). Pour illustrer ce propos, la nalbuphine a peu de répercussions cardio-vasculaire, respiratoire et digestive mais comporte, au-delà d’une certaine dose, un effet plafond au niveau analgésie. En revanche, en cas de douleurs persistantes, il ne peut pas être associé à la morphine, car il antagonise ses effets (par un blocage compétitif des récepteurs), ce qui entraîne une inhibition totale des effets analgésiques. Un autre exemple est la buprénorphine (Subutex®), qui se fixe sur les récepteurs cérébraux m et K. Son efficacité dans le traitement substitutif aux opioïdes repose sur sa liaison lentement réversible aux récepteurs m, ce qui minimise de façon prolongée le besoin en stupéfiants et la sensation de manque chez les personnes dépendantes.
• Les antagonistes complets : la naloxone antagonise les effets des opioïdes. C’est l’antidote des morphiniques en cas de surdosage. Il est indispensable de titrer son administration en IV car, si elle permet une suppression rapide de la dépression respiratoire, elle risque aussi annuler complétement l’analgésie !

Effets des OPD

Les morphiniques ont donc une action analgésique centrale dose-dépendante puissante et sont indiqués dans le cadre des douleurs aiguës ou chroniques intenses (traumatisme sévère, infarctus du myocarde, colique néphrétique, chirurgie, oncologie …).

En raison de leur action sur les centres respiratoires, qui dépend étroitement des doses prescrites, il existe un risque de dépression des centres respiratoires (diminution de la fréquence respiratoire) accompagnée d’une abolition du réflexe de toux (par dépression du centre de la toux), ainsi qu’un risque de bronchoconstriction et d’encombrement bronchique important (majoré en cas de chirurgie lourde avec mobilité réduite).

Les effets neurologiques sont nombreux et variables, avec l’apparition d’un myosis (par irrido-constriction), une sensation d’euphorie ou de sédation, une agitation motrice, des myoclonies, une sensation de malaise et la survenue d’hallucinations (surtout chez l’enfant ou la personne âgée). D’un point de vue cardio-vasculaire, une altération de l’hémodynamique n’est pas rare, se manifestant par une bradycardie et une hypotension artérielle (par vasodilatation).

D’un point de vue digestif, les morphiniques diminuent le tonus et le péristaltisme des fibres musculaire lisses (constipation, retard de vidange gastrique) et augmentent le tonus des fibres circulaires provoquant un spasme des sphincters (rétention urinaire). En post-opératoire immédiat ou en début de traitement, ils entraînent également des nausées/vomissements, effet indésirable facilement estompé par l’administration d’antiémétiques (type ondansétron). Un prurit cutané est également l’un des effets indésirables.

Différents types d’effets indésirables peuvent survenir et sont principalement liés à la durée d’administration.

Pour des durées d’administration inférieures à 7-10 jours (principalement en période post-opératoire), les effets sont principalement digestifs (nausées, vomissements 10-30 %, constipation), urinaires (rétention aiguë), cutanés (prurit 10%), neuropsychiques (hallucinations, somnolence), respiratoires (diminution du réflexe de toux et  neurologiques (hyperalgésie, myoclonies). En cas d’administration prolongée, d’autres effets peuvent apparaître, tels que la sècheresse de la bouche,  les troubles endocriniens, la désorientation, les troubles mnésiques et le risque de dépendance. En cas de prescription au long cours, la douleur est réévaluée ainsi que le risque de mésusage (échelle de POMI). Une prise en charge multidisciplinaire et une surveillance rapprochée sont indispensables ainsi que l’éducation du patient.

Tous les morphiniques ont un métabolisme hépatique et une élimination rénale. Ils sont utilisés avec précaution chez l’insuffisant respiratoire, rénale ou hépatique.

La morphine possède des métabolites actifs qui peuvent s’accumuler en cas d’insuffisance rénale et entraîner des effets indésirables. Elle sera utilisée avec précautions chez le patient insuffisant rénal.

Afin de comparer la puissance de chaque OPD, il est intéressant de prendre comme référence la morphine orale. (voir tableau de conversion ci-dessous).

Tableau de conversion des opioïdes de palier II et III

Dénomination commune	Nom commercial	Facteur de conversion	Équivalence de la dose de morphine orale
Poudre d’opium	Lamaline®	1/10	25 mg de poudre d’opium = 2,5 mg de morphine orale
Codéine	Efferalgan® Codéine® Codoliprane®	1/6	60 mg de Codéine = 10 mg de morphine orale
Tramadol oral	Topalgic® Contramal®	1/5	50 mg de Tramadol = 10 mg de morphine orale
Morphine orale	Skénan® Actiskénan® Sevredol® Oramorph®	1	Opioïdes de référence
Morphine sous- cutanée		2	5 mg de morphine sous cutanée = 10 mg de morphine orale
Morphine intraveineuse		3	3,33 mg de morphine IV = 10 mg de morphine orale
Nalbuphine	Nubain®	2	10 mg de nalbuphine = 20 mg de morphine
Oxycodone orale	Oxycontin® Oxynorm®	2	10 mg d’oxycodone = 20 mg de morphine
Hydromorphone orale	Dilaudid® Sophidone®	7,5	4 mg d’hydromorphone = 32 mg de morphine
Buprénorphine sublingual	Subutex®	7,5	4 mg de buprénorphine = 30 mg de morphine orale
Fentanyl transdermique	Durogesic® patch	100	25 µg/h de fentanyl transdermique (soit 600mg/jour)  =  60 mg de morphine orale/jour

– Facteur de conversion : dose de morphine orale/dose de l’opioïde
– La poudre d’opium (Lamaline®), le tramadol (Topalgic®, Contramal®), la codéine (Codenfan®, Codoliprane®, Efferalgan codéiné®) sont des antalgiques centraux opioïdes faibles appartenant au palier II.
– Référence = standards, options et recommandations, traitements antalgiques médicamenteux des douleurs cancéreuses par excès de nociception chez l’adulte, 2002.

Différentes molécules et différentes voies d’administration

Un éventail de molécules existe, dont les indications, les dosages et les modalités d’administration (forme rapide ou à libération prolongée) varient en fonction des antécédents du patient, de la durée et de l’intensité de la douleur, du traitement en cours.

Les voies d’administration sont nombreuses : intraveineuse (titration morphine IV et mise en place de PCA (Patient controlled analgésia), sous-cutanée, orale (comprimés, sirop) et transdermique (patchs). Des formes à LP sont disponibles, permettant de délivrer progressivement et régulièrement un OPD tout en limitant le risque d’absorption trop rapide. Elles permettent une action prolongée en soulageant les douleurs persistantes sévères. Les comprimés à LP sont enduits d’un film protecteur permettant la dissolution progressive du comprimé dans le tube digestif.

Les analgésiques opioïdes appartiennent à la classe des stupéfiants. Leur délivrance requiert une prescription médicale spécifique, sécurisée, manuscrite, mentionnant l’identité du patient, le nom du médicament, la posologie par prise, le nombre de prises quotidiennes et la durée du traitement. 

Surveillance du patient

La surveillance est dépendante du contexte (douleur aiguë ou douleur chronique, oncologie…). Elle est indispensable dans les services de soins. Une fiche de surveillance spécifique est complétée attentivement afin d’assurer une traçabilité dans le dossier médical :

• Surveillance globale : conscience, FC, TA, SaO2, FR
• Évaluation soigneuse de la douleur (EVA et/ou autres échelles) et de l’efficacité du traitement
• Recherche des signes de surdosage. La somnolence précède toujours la dépression respiratoire
• Évaluation du mésuage (échelle POMI) et de la dépendance pharmacologique
• Surveillance des effets secondaires en fonction de la durée du traitement. Prescription de laxatifs et recommandations : activité physique régulière, hydratation suffisante (1,5 à 2 litres d’eau par jour).
• Recherche des signes de surdosage. La somnolence précède toujours la dépression respiratoire.
• Recommandation sur la consommation d’alcool, de sédatifs, de somnifères qui sont à éviter.
• Éducation thérapeutique en lien avec le traitement : il ne faut jamais arrêter brutalement un traitement prolongé en raison d’un risque majeur de syndrome de sevrage.

Surveillance des signes de surdosage

Le premier indicateur d’un surdosage est une sédation excessive, se traduisant par de la confusion, une somnolence et des hallucinations. Cette sédation est suivie de signes de dépression respiratoire (bradypnée). La détresse respiratoire reste exceptionnelle (0,019 %) et survient principalement en présence de facteurs de risque tels que l’insuffisance rénale, l’âge avancé ou l’obésité.

Un score de sédation de S4 ou plus sur l’échelle de Rudkin (réponse à un pincement ferme mais non douloureux du lobe de l’oreille) constitue le premier signe d’un surdosage aux opiacés.

• S1 : patient éveillé, orienté.
• S2 : patient somnolent.
• S3 : patient yeux fermés, répondant aux stimulations verbales.
• S4 : patient yeux fermés, répondant aux stimulations tactiles légère*.
• S5 : patient yeux fermés, ne répondant pas à une stimulation tactile légère*.

Parallèlement, il faut systématiquement surveiller et mesurer la fréquence respiratoire (FR) du patient, pour éviter la bradypnée :

• R0 : respiration régulière, normale, fréquence > 10/minute.
• R1 : ronflement, fréquence > 10/minute.
• R2 : respiration irrégulière, obstruction, tirage, fréquence < 10/minute.
• R3 : Pause respiratoire, fréquence < 8/minute.

Selon la fréquence respiratoire et la gravité du surdosage, il est impératif :

• d’arrêter le traitement en cours le cas échéant et de stimuler le patient
• d’avertir immédiatement le médecin – en fonction du contexte –  et de rapprocher le chariot d’urgence ou prévenir le 15
• d’administrer de l’oxygène à haut débit, voire de ventiler le malade avec un ballon auto remplisseur et un masque facial
• de préparer de la naloxone (1 ampoule de 1 ml à diluer dans 9 ml de sérum physiologique) en fonction du protocole du service
• de réévaluer de manière très rapprochée, la FR (FR> 10 /min) et le score de sédation.

*pincement ferme mais non douloureux du lobe de l’oreille

Laurence Piquard – IADE

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Glossaire

• Opiacés : substances dérivées naturellement du pavot, comme la morphine et la codéine.
• Opioïdes : Terme plus large englobant les opiacés, ainsi que les opioïdes semi-synthétiques ( ex : héroïne, buprénorphine) et les opioïdes synthétiques (ex : fentanyl). Certains opioïdes synthétiques peuvent être beaucoup plus puissants que les opiacés naturels.
• Nociception : processus sensoriel permettant la détection des stimuli potentiellement nocifs par les récepteurs de la douleur (nocicepteurs).
• Douleur aiguë: douleur de courte durée, ayant un rôle d’alarme physiologique, en réponse à une lésion tissulaire. Elle résulte de l’activation des récepteurs périphériques de la douleur et des fibres nerveuses sensitives spécifiques alpha, delta et C (nocicepteurs).
• Douleur chronique: douleur persistante depuis plus de trois mois, qui peut être liée à une lésion tissulaire prolongée ou à un dysfonctionnement du système nerveux central ou périphérique.